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抑郁症研究需借助人类遗传学

  • 来源:郑州金水中医院精神科
  • 时间:2018-07-13 03:46

  长达50年的药物研究,还没有使人们轻易摆脱抑郁症的困扰。虽然药物治疗和心理治疗能帮助一些抑郁症患者缓解症状,但同时也有很多治疗是无效的。在临床研究中,一种常见的抗抑郁药物只在不到一半的参与者中产生效果,而且只有28%的患者病情完全缓解。

  抑郁症治疗的失败反映出人们对抑郁症分子机制的不了解。而其他疾病,如孤独症和精神分裂症治疗所取得的进展,显示了若要取得对疾患更深入的见解,最有希望的方法就是确定与疾病相关的特定的遗传变异体。然而,若想在抑郁症治疗方面取得成功,还需要比其他疾病更多的具有统计学意义的人类DNA样本。

  如今的抗抑郁药物是起源于50余年前在人体实验中偶然观察到的两种分子:丙咪嗪(抗精神病药物)和异丙烟肼(治疗结核病药物)。虽然抑郁症不是这两种药物的预期目的,但二者都具有缓解抑郁症的功效。在这之后,科学家又研发了20多种抗抑郁药物——药效与前两种药物大致相同——表现为提高神经递质含量(主要去除甲肾上腺素和血清素)来加强信号传导。虽然新药物相对来说毒性较低,但其有效性都不如上世纪50年代产生的第一代药物。

  问题究竟出在哪里?研究人员根据丙咪嗪和异丙烟肼在动物身上的实验结果,试图开展新的抗抑郁药物作用下啮齿动物的行为分析。不出所料,在数据的帮助下,研究人员筛选出了与丙咪嗪和异丙烟肼作用方式相似的化合物。

  过去十年中,在对一些抗抑郁药物疗效的观察中发现,静脉注射氯胺酮(可以阻断某种神经递质谷氨酸受体)能迅速缓解抑郁症的症状,作用时间可达一周。虽然这种方法有助于新疗法的产生,但不太可能对抑郁症机制产生深入的分子学方面的认识。

  在大脑高度复杂的系统中,任何影响大脑回路和细胞类型的药物都会发散巨大的变异作用。是什么导致了抑郁症?起作用的关键环节又在哪里?50年过去了,我们仍然不十分清楚丙咪嗪是如何逆转抑郁症症状的。

  抑郁症研究的难点在于:要找到与疾病相应的大脑特征是非常困难的。在患有阿尔茨海默氏症患者大脑中观察到的斑块和缠结,提供了有关淀粉状蛋白β和τ蛋白的重要线索。抑郁症与许多大脑疾病不同,缺乏鲜明的病理学依据,甚至没有发现诸如在精神分裂症中出现的大脑皮质变薄的病理现象。

  另外,动物研究也带来了新的困惑,动物模型已经由提供证据变成了对研究的干扰。在小鼠和大鼠实验中,与药物靶向相关的分子细胞学机制都与人类的相差甚远。对人类来说,该机制是通过发挥对其思想、情感以及行为的认知性控制而实现的,而啮齿类动物大脑缺乏相关认知控制的关键区域——背外侧前额叶皮层。